III. TRATAMIENTO LOCAL

ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS TOPICOS

En dos estudios controlados se evalúa diclofenac en lecitina órgano gel al 2% y en forma de autoadhesivo diclofenac hidroxietilpirrolina, en pacientes con osteoartritis de rodilla. Se evaluaron 70 y 160 pacientes respectivamente encontrando en ambos estudios mejoría significativa en cuanto al control del dolor y discapacidad, utilizando el WOMAC y el índice de Lequesne respectivamente. (1) (2) Nivel de evidencia I, Grado de recomendación A. Se concluye que el diclofenac tópico puede ser de utilidad en el tratamiento de la osteoartritis determinado por el WOMAC y el índice de lequesne. Nivel de evidencia I, Grado de recomendación A.

CAPSAICINA En un estudio controlado en 70 pacientes con osteoartritis de rodilla y 31 pacientes con artritis reumatoide se utilizo capsaicina crema al 0.025% contra placebo la duración del estudio fue de 4 semanas. Se evaluó la severidad del dolor según escala visual análoga, escala de dolor y valoración médica global a intervalos semanales. Los pacientes con osteoartritis mejoraron en todos los índices de evaluación: Escala visual del dolor (p<0.33), escala del dolor (p<0.020) y la valoración médica (p<0.023). Los resultados muestran que redujo en forma efectiva el dolor. (3) Nivel de evidencia II, Grado de recomendación B.

Las guias del Colegio Americano de Reumatología con base en el estudio anterior y en otro estudio realizado por Altman de características similares utilizando capsaicina en osteoartritis de rodilla recomienda su utilización.(4) Nivel de Evidencia IV, Grado de Recomendación C.

LAVADO ARTICULAR

Se revisó el estudio de Arnols y Rothschild, controlado simple ciego multicentrico que compara el lavado articular (LA) y conjuntamente manejo médico (ejercicio analgésicos, cuidado articular) versus tratamiento médico unicamente, en 77 pacientes repartidos en dos grupos con seguimiento a 12 semanas. Se evaluo dolor, rigidez y limitación funcional encontrandose mejoría significativa para el grupo de tratamiento combinado, a partir de la primera semana hasta finalizar el estudio. La evaluación global por parte del médico y el paciente dio igual resultado (p< 0.02 y p< 0.01). El lavado articular intermitente asociado al manejo médico es más efectivo que el manejo médico solo. (5) Nivel de evidencia II grado de recomendación B.

En otro estudio Ravaud compara la eficacia del LA respecto al tratamiento con glucocorticoide intra-articular en forma controlada y aleatorizada en un total de 98 pacientes, repartidos en 4 grupos (placebo, cortivazol, LA y placebo, LA y cortivazol) mediante análisis por intensión de tratar. Se evaluó dolor, evaluación global e índice de lequesne, los resultados evidenciaron que a partir de la cuarta semana hasta la 24 semana que duró el estudio la respuesta del tratamiento con el LA fue significativamente mejor respecto al placebo y glucocorticoide en cuanto a alivio del dolor (p=0.02) el efecto del LA en forma conjunta con la inyección de glucocorticoide tuvo efecto aditivo. (6) Nivel de evidencia II grado de recomendación B.

GLUCOCORTICOIDE INTRA-ARTICULAR

El estudio de Gaffnei, controlado, aleatorizado, ciego, en 84 pacientes repartidos en dos grupos durante seis semanas evaluó el alivio del dolor y del derrame articular mediante tratamiento con Hexacetonido de Triamcinelona (HT) respecto al placebo. Hubo mejoría en el grupo tratado respecto al placebo de la primera a la sexta semana (p<0.01), encontrándose la mayor eficacia en el subgrupo que presentaba derrame articular. (7). Nivel de Evidencia II Grado de Recomendación B.

VISCOSUPLEMENTACION
Con respecto a la viscosuplementación se define así porque se atribuye su efecto una mejoría de la viscosidad y de las propiedades elásticas del líquido sinovial alterado. Su principal sustancia es el ácido hialurónico que es un polisacárido, prototipo de los Glucosaminoglicanos, es producido por los condrocitos y los sinoviocitos. Su acción es inhibir la liberación de ácido araquidónico y por lo tanto de interleuquina 1 alfa. Con esto se protege el daño tisular por radicales libres. También estímula la síntesis de novo del ácido hialurónico.

ACIDO HIALURONICO Y AINE

Altman y Cols. Compararon el Hialuronato Sódico (HS) respecto a placebo y naproxen en un estudio controlado, aleatorizado de 495 pacientes respecto al alivio del dolor, función utilizando el WOMAC y la prueba de caminar 50 pies. El efecto del HS fue superior al placebo y comparable al naproxen a las 26 semanas a nivel de función y mejoría del dolor. Los mayores efectos adversos se presentaron en el grupo naproxen respecto al HS (41% vs 29%) (p<0.087) (8). Nivel de evidencia II, Grado de Recomendación B.

ACIDO HIALURONICO Y GLUCORTICOIDE INTRA-ARTICULAR

El estudio de Jonnes y cols, controlado, placebo, aleatorizado en 63 pacientes comparó Hialuronato Sódico (HS) y Hexacetonido de Triamcinelona (HT) a seis meses evaluando dolor, en este estudio no se encontró diferencia en cuanto a respuesta terapéutica en ninguno de los tres grupos. (9). Nivel de evidencia II, Grado de recomendación B. En otro estudio Leardin compara Hialuronato Sódico (HS) y 6 Metil Pregnisolona Acetato (MPA), en 40 pacientes en forma controlada y aleatorizada durante 60 días. Se evaluó dolor, rigidez, necesidad de consumo de analgésicos y evaluación global. Respecto a al dolor hubo mejoría en el grupo HS a los 60 días respecto al grupo MPA (p<0.01), en ambos grupos el resultado en mejoría de la rigidez y disminución del consumo de analgésicos fue igual. La evaluación global por parte del paciente fue muy buena en el grupo HS (50%) vs MPA (35%). (10). Nivel de evidencia II Grado de recomendación B.

ACIDO HIALURONICO Y PLACEBO

Se revisaron dos estudios con hialuronato sódico (HS), todos controlados y aleatorizados en los que se evalúa dolor derrame articular, movilidad y eficacia juzgada por el paciente y el médico, en el estudio de Corrado el resultado en 40 pacientes en seguimiento a 60 días fue favorable al grupo HS respecto al placebo en reducción del dolor y del derrame articular, eficacia juzgada por el médico y el paciente (11) Nivel de evidencia II Grado de recomendación B. Este efecto benéfico se corrobora en el estudio de Formiguera-Sala, utilizando el mismo medicamento (12). Efecto superior de la viscosuplentación respecto a placebo. Nivel de evidencia II Grado de recomendación B.

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IV. MEDICAMENTOS DE ACCION LENTA

SULFATO DE GLUCOSAMINA

La glucosamina es un aminomonosacarido que es componente de casi todos los tejidos incluyendo el cartílago, se describe como el "ladrillo" que construye los glucosaminoglicanos, los proteoglicanos y el ácido hialurónico. El Sulfato de glucosamina se ha caracterizado como un medicamento de acción lenta para el tratamiento de la osteoartritis. Se absorbe un 12% en el intestino, no se conoce por completo su mecanismo de acción.

Posee un efecto antiinflamatorio in vitro que sugiere que puede tener un papel benefico en la respuesta metabólica del cartílago, no se ha demostrado en vivo un efecto de condroprotección. (1). En una revisión sistemática de la colaboración Cochrane se analizaron 12 estudios aleatorizados controlados realizados entre 1980 y 1998 (1). Se evaluó la eficacia y la toxicidad del medicamento en un total de 1460 pacientes con una edad promedio de 62 años, con una duración promedio del tratamiento de 6,25 semanas. El 72% de los pacientes eran mujeres; la dosificación diaria fue de 1.500 mg por vía oral o 400 mg parenteral administrada diariamente o 2 veces por semana. En nueve estudios se evaluó rodilla. El perfil de seguridad fue excelente de 1486 pacientes, 48 presentaron algún efecto adverso atribuido a la glucosamina y 7 la descontinuaron por este motivo. Los autores dan a entender su eficacia en el alivio del dolor pero no muestran datos concretos al respecto. Nivel de Evidencia I, Grado de recomendación A.

En cuanto a eficacia se destaca el estudio de Reginster y cols. Un trabajo prospectivo, placebo controlado a 3 años en el cual se aleatorizan 212 pacientes con osteoartritis de rodilla a un tratamiento con sulfato de glucosamina oral 1.500 mg por día o placebo. Se midió al inicio y al finalizar el estudio el espacio femoro tibial interno mediante análisis de imagen digital. Los síntomas se evaluaron cada cuatro meses mediante el índice Womac.

Los datos se analizaron en forma separada por análisis por protocolo o por intención de tratar. En los pacientes tratados con placebo se demostró una reducción en el espacio femoro tibial de 0,08 - 0,1 mm/año. No se observó disminución del espacio en el grupo glucosamina. (2). Este estudio sugiere que el sulfato de glucosamina podría ser un posible agente modificador de la enfermedad. Nivel de evidencia I, Grado de recomendación A.

Sin embargo se plantean varios interrogantes aún:

1. ¿Es la ruta de administración importante en términos de eficacia?
2. ¿Cuál es la dosis más efectiva?
3. ¿Las diferentes preparaciones varían respecto a la eficacia?
4. ¿Es condroprotectora?
5. ¿Cuál es el mecanismo de acción?
6. ¿Es útil en otras artropatías?
7. ¿Cuál es la seguridad a largo plazo?
8. ¿Es útil en diferentes articulaciones y en diferentes estadíos?

SULFATO DE CONDROITINA

Predomina en la matriz extracelular de tejidos tales como piel, hueso, ligamentos, tendones y vasos sanguíneos. Sus propiedades están dadas por orientación de las fibras de colágeno y el contenido de glicosaminoglicanos, dentro de los cuales está el sulfato de condroitina. El cartílago articular es un tejido especializado, con una gran matriz extracelular expandida que es responsable del 98% de su volumen, quedando solo el 2% restante a expensas de las células.

En la osteoartritis hay inicialmente un incremento en la síntesis de proteoglicanos, luego el deterioro de los mismos y la exposición de la malla de colágeno a la disrupción mecánica. Se publicó un meta-análisis cuyo objetivo era evaluar la eficacia del sulfato de condroitina en la osteoartritis de rodilla y cadera, se evalúa el dolor mediante escala visual y el índice de Lequene. Se incluyeron 7 estudios de 16 revisados, con un total de 703 pacientes (372 grupo tratamiento) (331 grupo placebo). El seguimiento a más de 120 días, el resultado fue favorable al grupo de tratamiento con mejoría en ambas medidas de al menos un 50%, en el grupo placebo solo del 20% diferencia que fue significativa estadísticamente p<0.01 vale la pena aclarar que en ambos grupos se permitía la medicación analgésica si era necesaria.

Este estudio da evidencia del efecto analgésico del medicamento y por ende su utilidad en osteoartritis, incluso facilitando la disminución en los requerimientos de analgésicos sin embargo el reducido número de pacientes, la variabilidad en las dosis utilizadas de 800 a 2000 mgrs y el pobre registro de los efectos secundarios presentados no permite sacar conclusiones definitivas. (4) Nivel de evidencia II, Grado de recomendación B.

DIACERHEIN

Solo hay dos estudios clínicos importantes para análisis (5,6). El primero) tiene un diseño prospectivo, doble ciego, controlado con placebo, controlado con otro fármaco de uso corriente en osteoartritis (tenoxicam); es un estudio multicéntrico, utilizan el modelo de intención de tratar y no especifican la asignación oculta. En el estudio participa la casa farmacéutica que sintetiza el producto. (5).

El diseño de la evaluación de los resultados es adecuado porque tiene como puntos de análisis la mejoría del dolor en una EVA, el requerimiento de analgésicos, un índice funcional (Lequesne) y el concepto global del paciente al final del período de tratamiento. La asignación a los grupos de tratamiento fue adecuada, los grupos fueron comparables, se incluyeron 288 pacientes, el porcentaje de retiros para cada uno de los grupos no es evaluable estadísticamente por el pequeño número de casos. Se descartaron los pacientes con estadio radiológico I y IV.

Se analizaron cuatro grupos de pacientes, todos con Osteoartrosis de cadera:

1. Placebo
2. Tenoxicam
3. Diacerhein
4. Tenoxicam + Diacerhein.

Los resultados de este estudio mostraron:

1. Hubo diferencia estadísticamente significativa en la EVA y el índice de Lequesne, entre Tenoxicam y Placebo (a favor de tenoxicam) y entre Diacerhein y Placebo la diferencia alcanzó significancia estadística en la EVA para dolor.
2. No hubo diferencia estadísticamente significativa entre Tenoxicam y Diacerhein en cuanto a EVA para dolor y el índice de Lequesne.
3. El grupo de tratamiento combinado con Tenoxicam + Diacerhein tuvo diferencia estadísticamente, comparado con Tenoxicam, en el índice funcional de Lequesne, el requerimiento de tabletas, de analgésicos y el concepto global del paciente
4. El grupo Diacerhein tuvo una incidencia de diarrea del 37% vs 4% en el grupo Placebo. La diferencia fue estadísticamente significativa. La diarrea cedió rápidamente, solo el 3.5% de los pacientes suspendieron el estudio por diarrea.
5. La respuesta al Tenoxicam fue más rápida (2 semanas), que la Diacerhein (6 semanas) pero el corto período de seguimiento no permite evaluar la duración del efecto.

El segundo estudio incluye 207 pacientes con Osteoartrosis de cadera o rodilla, es multicéntrico, prospectivo, randomizado, no controlado con Placebo, incluye dos grupos:

1. Tratamiento estándar (analgésicos, Piroxicam).
2. Tratamiento estándar + Diacerhein.

En ambos grupos se suspendió lentamente el antiinflamatorio no esteroideo. El estudio no es ciego, participa la casa farmacéutica. Se descartaron pacientes con estadíos radiológicos I y IV.

La evaluación de los resultados se hace con base en tres parámetros:

1. .Eficacia: evaluada por el índice funcional de Lequesne, el dolor en una EVA y el consumo adicional de Aine y analgésicos.
2. Calidad de vida: con el AIMS2.
3. Estimación de costos: medicamentos, visitas médicas, hospitalizaciones, infiltraciones intra articulares, rayos X, cuidados de enfermeria, terapia física, hidroterapia.

Resultados:

En los pacientes con Diacerhein hubo disminución en el consumo de analgésicos en 41% vs 25% con el tratamiento estándar (P<0.005).

El índice de Lequesne disminuyó en ambos grupos con mayor efecto en el grupo Diacerhein (P=0.01 entre 0-6 meses y P=0.001 entre 6-9 meses).

El dolor en una EVA disminuyó 27% en el grupo Diacerhein y 18% en el de tratamiento estándar (P<0.05).

Con el AIMS2 hubo mejor comportamiento en el grupo Diacerhein. Fue menor para el grupo Diacerhein. El grupo Diacerhein + estándar disminuyó un 43% el valor de cada punto de disminución (mejoría) en el índice de Lequesne (1.072,90 francos por cada punto para el grupo Diacerhein vs 1.893,50 francos por cada punto para el grupo estándar).

El costo total para los 250 días de tratamiento fue de 2.360 francos para el grupo Diacerhein vs 2.272 francos para el control (0.35 francos más por día). Los autores justifican este "costo extra" por mayor eficacia.

Hay un tercer estudio que evalúa la posibilidad de que Diacerhein sea condro protector (7). Tomando condrocitos de cartílago hialino artrósico de condilos femorales y platileos tibiales extraídos al momento de prótesis de rodillas, se analizó:

1. La síntesis de óxido nítrico en presencia de Diacerhein y Naproxen estimulados con IL1B o.
2. La síntesis de PgE2 en presencia de Naproxen o Diacerhein y estimulados con IL1B.
3. La producción de COX2 con "Western Blot" en condrocitos preincubados con Diacerhein o Naproxen.

Encuentran que Diacerhein disminuye desde las primeras 24 horas y en forma sostenida, la producción de óxido nítrico por condrocitos estimulados por IL1B. El Naproxen solo disminuyó levemente la síntesis de óxido nítrico.

La IL1B indujo un aumento en la síntesis de PgE2 y el Naproxen disminuyó esta síntesis. Diacerhein, por el contrario, aumentó la expresión de Cox2 y la síntesis de PGE2 en condrocitos estimulados por IL1B. Plantean que la disminución de la producción de óxido nítrico sin inhibir (antes aumentar) la expresión de cox2 y la síntesis de PGE2 ejercerían un efecto condro protector del Diacerhein a diferencia de un efecto nocivo del Naproxen.

Estos estudios clínicos (5,6) tienen un nivel de evidencia III y la recomendación es C. Si bien los estudios clínicos tienen un diseño adecuado, no se encuentra un número suficiente de trabajos que permitan recomendar el uso de Diacerhein como un medicamento modificador de la evolución de la osteoartrosis y por ahora las evidencias con que se cuenta sugieren utilidad en el manejo sintomático de esta entidad.

S-Adenosylmetionina ( SAMe)

La SAMe es un intermediario natural del metabolismo, la cual tiene múltiples funciones biológicas (8) Tiene propiedades analgésicas,antiinflamatorias y gastroprotectoras (9). En conejos con osteoartritis inducida, la SAMe incrementó la síntesis de proteoglicanos y disminuyó los cambios patológicos en el cartílago articular (10). Los estudios clínicos han demostrado eficacia superior al placebo (11) y efecto comparable a ibuprofeno (12) naproxeno (13) y piroxicam (14).

La administración IV de 400mg durante 5 dias, como dosis de carga, para evitar retardo en la instalacion de la acción (13), seguida de 200mg 3 veces al día, durante 23 dias (15) mostró un efecto benéfico comparado con placebo en el manejo del dolor en paciente con osteoartritis. Con base en los diferentes estudios disponibles a la fecha, para el uso de SAMe en el tratamiento de la osteoartritis, el nivel de evidencia es II y la recomendación B, aunque faltan estudios a mas largo plazo y con mayor número de pacientes.

Tetraciclinas

La minociclina y la doxiciclina, tienen efectos biológicos importantes idependientes de su acción antibateriana. Entre estos efcetos se encuentran: inhibición de la actividad de Metaloproteinasas (MMP), especialmente colagenasa (MMP-1), gelatinasa (MMP-2) y estromelisina (MMP-3) (16), inhiben la resorción ósea (17), la angiogénesis (18) y la degradación de la matriz del cartílago (19). Minociclina doxiciclina y las tetraciclinas quimicamente modificadas (CMT) inhiben la expresión de la óxido nítrico sintetasa inducida ( iNOS) (20) y aumentan la producción de Prostaglandina E2 (PGE-2) (21). Las CMT, especialmente CMT-3, aumentan la expresión de COX-2 y tiene efecto inhibitorio sobre la actividad enzimática in vitro (22).

La administración de doxiciclina profiláctica en modelos caninos de osteoartritis, ha mostrado reducción marcada de daño del cartílago (23). A pesar de todos estos estudios bioquímicos y experimentales que demuestran la bondad de las tetraciclinas en el tratamiento de la osteoartritis y en la protección del cartílago articular, no existen estudios controlados en humanos para poder hacer análisis de evidencia y recomendación para su empleo.

Antioxidantes

Los radicales libres de oxígeno, pueden mediar o aumentar el daño tisular en la articulación osteoartrítica por varios mecanismos especialmente, por el aumento de la presión intraarticular, la inflamación de bajo grado y el aumento de la actividad metabólica. La vitamina C es una antioxidante y un elemento esencial para síntesis del colágeno tipo II. Se ha demostrado que el alto consumo de antioxidantes especialmente de vitamina C, beta caroteno y vitamina E, protegen contra la progresión de la osteoartritis , aunque no tienen efecto sobre la incidencia de la OA. Las dosis mayores de 150 mgs de vitamina C, disminuyen dolor, reducen el riesgo de pérdida de cartílago (24) y progresión de la enfermedad en pacientes con OA, pero no disminuye la incidencia.

Los beta carotenos y la vitamina E, tienen un efecto similar pero menos consistente. Estas conclusiones se derivan del estudio observacional en la cohorte de osteoartritis de Framingham, en la cual se incluyeron 640 pacientes y en quienes se realizó estudio radilógico de rodillas AP en posición vertical durante el examen 18, entre los años 1983 y 1985 y luego en la entevista número 22 entre los años 1992 y 1993. Se aplicaron los criterios radiológicos de Kellgren y Lawrence para clasificar la osteoartritis, especialmente la pérdida del cartílago y la presencia de osteofitos. En la visita 20, durante los años 1988 y 1989, se aplico un cuestionario de frecuencia de alimentos ( FFQ).

La asociación del consumo de vitamina C, beta-Caroteno y vitamina E y la incidencia y progresión de osteoartritis, se comparó con un grupo de vitaminas no antioxidantes como B1, B6, niacina y ácido fólico usando un anális de regresión logística y se ajustó la relación de momios (OR) para edad, índice de masa corporal, sexo, cambio en el peso, actividad física, injuria de las rodillas y estado de salud general. El nivel de evidencia es III-2 y la recomendación B, aunque necesita confirmación con otros estudios o en mas largo plazo, para su adecuada recomendación.

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